Молодость генетики старения

«Старение и гены» — так называется книга А.А. Москалева, ведущего научного сотрудника лаборатории радиационной генетики Института биологии Коми НЦ УрО РАН (г. Сыктывкар). В 2004 году, в возрасте 27 лет он стал самым молодым доктором биологических наук в России. А совсем недавно Москалеву присуждена медаль РАН для молодых ученых. Помимо названной монографии, вышедшей в издательстве «Наука» (Санкт-Петербург, 2008), он автор более 150 научных работ, в том числе статей в престижных зарубежных и отечественных журналах и трех монографий, изданных в Нью-Йорке, Екатеринбурге и Сыктывкаре. Алексей Москалев — заместитель председателя Сыктывкарского отделения Всероссийского геронтологического общества РАН, научный эксперт ряда международных фондов, член редколлегии международного журнала «Biogerontology» (издательство «Springer»). Он лауреат премии им. Н.В. Тимофеева-Ресовского для молодых ученых УрО РАН, премии и медали «За успехи в радиационной генетике» им. В.А. Шевченко, многих других наград.
 

В Институте биологии Коми НЦ Алексей Москалев работает с 1999 года по окончании Сыктывкарского государственного университета, где сегодня он преподает в качестве профессора кафедры экологии и заведует кафедрой физиологии спорта, руководит аспирантами. В институте ученый возглавляет группу молекулярной радиобиологии и геронтологии.


 

    — Вы и ваши сотрудники занимаетесь экологической генетикой, а точнее, изучением влияния факторов окружающей среды на продолжительность жизни. Что это за факторы?

    — По специальности я радиобиолог, мои кандидатская и докторская диссертации посвящены влиянию малых доз ионизирующей радиации на продолжительность жизни плодовой мушки дрозофилы. Но кроме того мы изучаем воздействие таких внешних стрессовых факторов, как тепловой шок, окислительные стрессы, инфекции, световой режим на фоне различных генотипов, пытаясь понять, какие гены отвечают за стрессоустойчивость организма.

    — И к каким выводам вы пришли?

    — Выяснилось, что существует связь продолжительности жизни дрозофилы с молекулярно-клеточными эффектами малых доз радиации — апоптозом (программой самоликвидации клетки), адаптивным ответом, гиперчувствительностью. Мы показали, что облучение дрозофил малыми дозами радиации на ранних этапах развития замедляет скорость старения и продлевает их жизнь. Это происходит через селекцию — избирательную гибель клеток, неспособных справиться с повреждением (в дальнейшем они бы старели быстрее других). На их место в ткани приходят потомки клеток, оказавшихся более устойчивыми.

    Мы также обнаружили, что в формировании радиоадаптивного ответа организма особую роль играют гены репарации (восстановления) ДНК дрозофилы (гомологи соответствующих генов млекопитающих). Если облучать организм сначала малыми дозами, т.е. «закалить» его, то впоследствии при облучении более высокими — он повреждается меньше, чем в том случае, когда предварительного облучения не было. В этом и заключается радиоадаптация. В эксперименте мы можем отключать определенные гены репарации и смотреть, как это сказывается при облучении. Оказалось, когда гены репарации отключены, радиоадаптация не происходит.
 

Мы выяснили, что малые дозы облучения активируют гены белков теплового шока (они так называются, поскольку были открыты в связи с изучением теплового шока). Именно благодаря этому мухи становятся более устойчивыми к облучению большими дозами. Однако эти гены участвуют в адаптивном ответе организма не только на радиационное облучение и тепловой шок, но и на окислительный стресс, т.е. на воздействие оксидантами — веществами, которые вызывают появление свободных радикалов, разрушающих клетки.
 

— Какие еще факторы изменяют продолжительность жизни дрозофилы?
 

— Мы впервые выявили, что увеличение продолжительности жизни в поколениях инбредной линии дрозофилы (такие линии возникают при многократном близкородственном скрещивании) при облучении малыми дозами радиации связан с отменой инбридинговой депрессии, которая появляется в результате уменьшения «генного разнообразия», причем этот эффект сохраняется и в последующих поколениях.
 

Обнаружено, что мутанты дрозофилы, у которых снижен синтез экдизона (гормона линьки, регулирующего рост и размножение плодовой мушки), живут дольше по сравнению с представителями линии дикого типа. Обработка экдизоном устраняет эти различия.
 

Интересны результаты анализа изменения продолжительности жизни мутантов дрозофил при разных режимах освещения. Так, срок жизни мутантов увеличивается в темноте за счет снижения выделения свободных радикалов и, как следствие, уменьшения повреждения ДНК. На свету мутанты, напротив, живут меньше, чем «дикие» плодовые мушки: видимо, при ярком освещении происходит интенсификация метаболизма, в том числе и выработка свободных радикалов.
 

Полученные нами данные свидетельствуют также о противоположном влиянии на продолжительность жизни сигналов от мужских и женских гонад (половых органов). Мы вызывали гибель половых клеток у дрозофил на ранних стадиях развития, и оказалось, что стерильные самки дрозофил живут меньше, а стерильные самцы больше.
 

Нам удалось добиться увеличения продолжительности жизни дрозофилы через сверхактивацию определенных генов в ее нервной системе, в частности генов репарации ДНК и генов, кодирующих некоторые белковые гормоны.
 

Впрочем, срок жизни можно увеличить, и не вмешиваясь в геном. В исследованиях на других модельных животных было показано, что у мутантов, у которых нарушены функции генов инсулинового сигнального каскада, происходит существенное замедление скорости старения. Мы наблюдали увеличение продолжительности жизни самцов и самок дрозофилы, используя вещество или группу веществ, которые подавляют этот каскад.
 

— Известно, что дрозофила — излюбленный объект генетиков. В какой степени результаты ваших исследований могут быть распространены на человека, проще говоря, помогут нам стареть медленнее?
 

— Действительно, дрозофила для генетиков — модельный вид. Благодаря исследованиям на плодовой мушке были сформулированы хромосомная теория наследственности, теория мутагенеза, обоснована теория интенсивности жизнедеятельности, согласно которой, чем интенсивнее метаболизм, тем быстрее старение. А в 1970-1980 годы в результате длительной направленной селекции была создана долгоживущая линия мух, что доказало наличие генетической компоненты старения. Недавно в ходе экспериментов на дрозофиле были выявлены ключевые гены развития, отвечающие за стадии эмбриогенеза.
 

Чем ценна для генетика дрозофила? Прежде всего тем, что мы можем легко вмешиваться в ее генотип. Генетику старения у человека изучать крайне трудно: во-первых, никого ни с кем скрещивать нельзя, а во-вторых, мы живем долго, и наблюдение требует десятков лет. У дрозофилы же те или иные эффекты можно проверить в течение года исследований. Генетические механизмы старения, которые мы изучаем в экспериментах на дрозофиле, в определенной степени схожи с механизмами старения человека, ведь у плодовой мушки и у нас с вами 39% одинаковых генов.
 

То, что было показано на простых животных, должно выдержать проверку на мышах. Эти грызуны не только генетически, но и анатомически, и физиологически наиболее близки человеку по сравнению с другими распространенными генетическими моделями. Достаточно сказать, что 79 % генов у мышей и человека общие.
 

Мы тоже работаем с мышами, используя в частности биохимические маркеры старения. Нашей группой разработан новый фармакологический подход к замедлению процессов старения модельных животных. Сейчас он проходит тщательную экспериментальную проверку. По динамике маркеров возраста в разновозрастных группах мышей мы прослеживаем, что с ними происходит на молекулярном и клеточном уровнях. Это позволит ответить на вопрос, можно ожидать долгожительства или нет.
 

— Как вам удается в условиях кризиса вести тонкие молекулярно-биологические и генетические исследования, требующие огромных финансовых затрат?
 

— К сожалению, молекулярная биология, молекулярная генетика у нас в стране финансируются по остаточному принципу. В базовом финансировании вообще не заложены средства на реактивы, новое оборудование, на содержание животных. Между тем стоимость миллиграмма реагента для наших экспериментов может достигать 600–800 долларов. Все необходимое мы приобретаем на небольшие грантовые деньги, которые достаются нам с огромным трудом.
 

— Какие фундаментальные проблемы генетики старения рассматриваются в вашей последней монографии?
 

— Генетика продолжительности жизни — молодая наука, но и в ней после этапа накопления информации уже начался этап упорядочения. Рассматривая эволюционные аспекты долгожительства, я попытался ответить на фундаментальные вопросы: почему все мы различаемся по продолжительности жизни; от чего зависят ее видовые особенности; зачем это нужно с эволюционной точки зрения; какова роль генов в старении. Сейчас считается, что гены определяют продолжительность жизни человека на 30%, а все остальное зависит от социальной среды и физиологии. Но 30 % — это немало. Целый раздел в книге посвящен многообразию генов долгожительства. Там я привожу классификацию «геронтогенов», рассматриваю генетические механизмы регуляции продолжительности жизни. Подробно описаны известные механизмы старения: возрастзависимая нестабильность генома, клеточное старение и апоптоз. В одной из глав речь идет о влиянии на продолжительность жизни экологических факторов, о чем мы уже подробно говорили. В заключительной части книги рассмотрены взаимосвязь репродукции и старения с точки зрения генетики.
 

Беседовала Е. ПОНИЗОВКИНА
Фото С. НОВИКОВА
 

НАУКА УРАЛА
Газета Уральского отделения Российской академии наук
Апрель 2010 г. № 09 (1015)