В ПОИСКАХ НОВОЙ ПАРАДИГМЫ

— На определенном этапе развития общей патологии и патологической физиологии возникло обманчивое представление, что в этой области основные фундаментальные законы уже описаны и их надо только детализировать, отчасти подобно тому, как накануне открытий Макса Планка и создания Эйнштейном теории относительности многим казалось, что классическая механика Ньютона в полной мере и абсолютно достоверно описывает физический мир.

На сегодняшний день молекулярная биология, иммунология, генетика настолько продвинулись, что некоторые каноны патофизиологии, прежде всего учения о типовых патологических процессах, устарели и стали заменяться клиническими дефинициями с идеологическими расширенными функциями.

Пример — синдром системного воспалительного ответа. Термин был введен в 1991 году для обозначения общей воспалительной реакции организма в ответ на тяжелое повреждение вне зависимости от его причины и локализации. До 2016 года этот синдром служил верификационным (подтверждающим) признаком для сепсиса, когда воспалительный процесс не ограничивается каким-то одним органом, но распространяется на весь организм. Основание для постановки такого диагноза — наличие не менее двух из четырех критериев: температура тела выше 38⁰ С, частота сердечных сокращений больше 90 ударов в минуту, частота дыхания более 20 в минуту, выраженный лейкоцитоз (повышение уровня лейкоцитов в крови). Однако на практике это не работало. С одной стороны, перечисленные признаки не всегда отражают механизмы развития критических состояний, с другой — они не специфичны. Несоответствие критериев синдрома системного воспалительного ответа и диагноза «сепсис», зафиксированное в электронных базах медицинских данных, стало одной из причин признания этого синдрома клиническим понятием, не имеющим фундаментального обоснования. Перед врачом стоит конкретная задача — вылечить больного. Между тем, как говорил известный военный теоретик Карл фон Клаузевиц, никакие тактические успехи не смогут компенсировать стратегические просчеты.

— Напомню, что воспаление — это преимущественно местная защитно-приспособительная реакция организма, направленная на локализацию и уничтожение повреждающего агента, вызвавшего патологический процесс, а затем и восстановление поврежденной ткани.

Общие представления о воспалении сложились еще в античные времена, когда были определены и его внешние признаки: покраснение, жар, отек, боль, нарушение функции поврежденной ткани. Эти местные проявления воспаления в отдельных случаях дополняются системными процессами, не приводящими, однако, к фатальным последствиям.

С развитием патологической физиологии и иммунологии было выявлено большое количество молекулярных и клеточных механизмов воспаления и иммунного реагирования, включая ведущую роль в управлении и регуляции этих процессов многочисленных (более 100 представителей) гормоноподобных белков — цитокинов. Однако классические представления о воспалении как типовом патологическом процессе не объясняют, почему человек часто погибает не от прямого действия повреждающих факторов, а в результате неадекватной реакции самого организма. Умеренное повышение выработки цитокинов некритично. Смертельную опасность представляет цитокиновый шторм — гипертрофированная реакция иммунной системы, при которой она вырабатывает слишком большое их количество. В результате страдают капилляры и других микрососуды на системном уровне во всех органах, что приводит их к вторичному повреждению, нарушению жизненно важных функций, т.е. к развитию полиорганной недостаточности и шоковым состояниям.

Еще в 2001 году мы ввели понятие «системное воспаление» как особый вид общепатологического процесса. Это не клиническое, а фундаментальное биопатологическое понятие позволяет четко определить критерии для разделения системных реакций классического воспаления и собственно системного воспаления. Механизмы их похожи, но масштаб и соразмерность совершенно разные.

Системное воспаление проявляется прежде всего в системной реакции микрососудов (микроциркуляторных расстройствах) на действие повреждающих факторов. Возрастает проницаемость микрососудов, сквозь их стенки уходит жидкость вместе с белками плазмы крови, лейкоциты и эритроциты прилипают к их поверхности, кровь в них свертывается, формируются микротромбы, и сосудистая сеть во внутренних органах (сердце, головном мозге, почках, легких, печени и др.) перестает выполнять свои физиологические функции. При этом возникает транспортный коллапс кровотока на микроциркуляторном уровне с развитием критического состояния, требующего реанимационных мероприятий.

Мы дали характеристику этого общепатологического процесса, определили его динамику, стадии, а также сходство и особенности системного воспаления при инфекционных и неинфекционных заболеваниях. Ведь помимо инфекции причинами системного воспаления могут стать продукты распада собственных тканей организма при травмах, инсульте и инфаркте миокарда, краш синдроме, возникающим после длительного сдавливания тела тяжелыми предметами, системная гипоксия (недостаток кислорода), действие ядов, вызывающих распад клеток и активацию внутри сосудов процессов свертывания крови. Мы выделили необратимые фазы системного воспаления, когда очень сложно спасти пациента даже в условиях интенсивной терапии. Так, при шоковой массивной кровопотере, например, вызванной травмой, необходимо ввести донорскую кровь или хотя бы кровезаменители в течение часа-двух. Если промедлить, то развивается системное воспаление, сосудистая сеть становится проницаемой, а из «дырявых» капилляров плазма крови изливается в окружающие ткани, клетки крови «застревают» в микрососудах, при этом более крупные сосуды расширяются и запустевают, а давление в системе кровообращения стремительно падает, несмотря на реанимационные мероприятия.

— Реакция клеток напоминает реакции людей — в реагировании сложных систем есть общие моменты, ведь в основе этих механизмов лежат фундаментальные закономерности, для выявления которых важно в частности изучать эволюцию воспалительных реакций живых организмов. Так, у клеток включаются стрессорные генетические программы (у человека — психологические), в том числе имеющие древнее происхождение. Отдельные провоспалительные механизмы есть даже у бактерий, например, продукция белков теплового шока и оксидантный стресс в ответ на различные повреждения. Как и человек, клетки реагируют не только на повреждение, но и на его угрозу. Внутри и на поверхности у них есть специальные сенсорные белки — рецепторы, отслеживающие изменения среды, представляющие потенциальную опасность. Активация этих структур может привести к неадекватному тканевому стрессу на системном уровне — своеобразной «клеточной панике», которая, в частности, проявляется в виде «цитокинового шторма». Как и у людей, «клеточная паника» заразительна, поскольку цитокины являются не только продуктами, но и стимуляторами клеточного стресса, когда следствие одновременно становится и причиной развития патологического процесса.

Кроме того, системный провоспалительный стресс может проявляться в виде не только критичного для жизни системного воспаления, но также хронического воспаления низкой интенсивности, или паравоспаления. Последнее распространяется на заболевания, которые формально раньше не относили к воспалительным, например, ожирение, гипертония, сахарный диабет 2-го типа, некоторые нейродегенеративные (склеротические) заболевания головного мозга. Казалось бы, при чем тут воспаление? Но на самом деле в жировой ткани, в эндотелии сосудов, в клетках печени, мышцах и других органов с возрастом или под действием различных неблагоприятных внешних и внутренних факторов происходят метаболические изменения, которые вступают в кооперацию с механизмами клеточного и тканевого стресса. Одно из их проявлений — оксидантный стресс, накопление свободных радикалов, которое ведет к повреждению многих структур клеток и повышению выработки клетками гормонов воспаления. И хотя этот провоспалительный стресс слабый, паравоспаление может распространяться на многие органы и системы, постепенно нарушая их функции. Плохо, когда такое вялое латентное воспаление накладывается на возрастные изменения в организме, что способствует развитию многих связанных с возрастом заболеваний, включая опухолевые и инфекционные, а также сердечно-сосудистые патологии.

Местные паравоспалительные реакции могут возникнуть из-за психологической травмы и даже вызвать вполне реальные органические изменения — гибель нейронов головного мозга. Очень многие заболевания появляются на основе паравоспаления, например, оно может «запустить» болезнь Паркинсона или онкологию. Опухолевые клетки, как правило, априори находятся в состоянии стресса, так как постоянно борются с иммунной системой организма за свое существование. При этом опухоль сама начинает выделять определенные гормоны воспаления, перепрограммируя некоторые клетки иммунной системы в «свои союзники», и тогда эти клетки, призванные уничтожать раковые, «переквалифицируются» и работают на опухолевую ткань.

— Как известно, тяжело болеют люди с хроническими заболеваниями — сахарным диабетом, ожирением, при которых процессы хронического системного паравоспаления «рыхлят» почву для SARS-CoV-2. При критическом течении Covid 19 летальные исходы могу быть связаны уже с острым системным воспалением, о котором я говорил ранее. Причиной его в этом случае являются не только системная гипоксия и тканевые повреждения, но и способность вируса неадекватно и непропорционально активировать иммунную систему — она начинает работать не против вируса, а хаотично, повреждая собственные ткани организма. Возникает порочный круг, когда следствие имитирует причину, и раскручивается спираль, которую на определенном этапе невозможно остановить. Более глубокое знание механизмов системного воспаления поможет не допустить перехода болезни в необратимую фазу.

— Конечно, ведь для наших исследований нужен клинический материал — результаты магнитно-резонансной и компьютерной томографии, анализы крови. Мы работаем со многими клиническими базами Екатеринбурга, и медики предоставляют нам необходимые данные, тем более что среди них немало тех, кто одновременно занимается наукой, защищает диссертации. И все же в целом значимость фундаментального знания клиницисты пока недооценивают. К сожалению. Сегодня известно около 30 тыс. болезней, объем информации огромен. В организме все переплетено между собой и все постоянно меняется. Исходное хроническое паравоспаление способствует дисфункции механизмов острого классического воспаления, которое может перейти в системное. Системное воспаление может пройти, но спровоцировать относительно быстро прогрессирующее паравоспаление.

Для биологических систем характерны одновременно организованность и нечеткость. Именно нечеткость законов функционирования живых систем позволяет им приспосабливаться к изменениям внешней среды и выживать в физическом мире. Одновременно это свойство живой материи создает определенные сложности для выявления фундаментальных закономерностей болезней человека. Однако, как я полагаю, разумной альтернативы этому теоретическому направлению медицинской науки нет.