ЗДОРОВЬЕ МУЖСКОЕ И ЖЕНСКОЕ: ПЛОДОТВОРНЫЕ ПОДХОДЫ

Бесплодие обычно ассоциируется с проблемами женского организма, с неспособностью забеременеть. На самом деле не менее актуальная проблема — мужское бесплодие, которое, как и женское, может быть вызвано различными факторами — анатомическими, наследственными, эндокринными и, конечно же, инфекционными. О проблемах мужского репродуктивного здоровья рассказала зав. лабораторией инфекционной симбиологии ИКВС Оренбургского ФИЦ УрО РАН, доктор медицинских наук Елена Иванова:

— Известно, что хронический бактериальный простатит — воспалительное заболевание предстательной железы — напрямую сказывается на репродуктивной функции мужчины (способности к оплодотворению). Высокая обсемененность спермы микроорганизмами может вызывать астеноспермию (сокращение количества подвижных сперматозоидов) и появление дефектных сперматозоидов. От 10 до 36 % мужчин, которым диагностировали это заболевание, становятся бесплодными, однако низкая подвижность сперматозоидов — не приговор, это подлежит лечению.

Мы смотрим на эту проблему с точки зрения инфекционной симбиологии — научного направления, инициированного академиком Олегом Валерьевичем Бухариным. Изучая взаимодействие доминантных микроорганизмов (представителей нормальной микробиоты) и ассоциативных (условно-патогенных), которые сосуществуют в организме хозяина, важно оценивать роль как инфекционных агентов, нарушающих этот баланс, так и защитных факторов макроорганизма. Большой вклад в эти исследования внесли специалисты лаборатории инфекционной симбиологии доктора медицинских наук Н.Б. Перунова, И.Н. Чайникова, О.Е. Челпаченко, ведущий научный сотрудник И.А. Никифоров и молодые специалисты — кандидат медицинских наук С.В. Андрющенко, кандидат биологических наук А.В. Бекпергенова, научный сотрудник Т.А. Бондаренко, аспирант И.А. Здвижкова. Мы сотрудничаем и с практикующими специалистами Оренбургской областной клинической больницы им. В.И. Войнова — главврачом кандидатом медицинских наук А.В. Редюковым и доктором медицинских наук М.Д. Кузьминым.

В качестве одного из маркеров (информативных признаков) формирования мужского бесплодия, связанного с хроническим простатитом, мы используем персистентные свойства микробов. Напомню, что персистенция — способность микроорганизмов долго существовать в организме хозяина в активной или покоящейся форме. Репродуктивный тракт мужчины населен различными микроорганизмами — как представителями нормальной микробиоты, так и условно-патогенной. Когда развивается воспалительный процесс, происходит смена видового состава микробиоты, возникает урогенитальный дисбиоз: появляются или активизируются агрессивные микроорганизмы, обладающие высоким персистентным потенциалом и способные разрушать факторы местной противоинфекционной защиты хозяина. Длительно живущие в организме бактерии могут подавлять активность лизоцима, лактоферрина, компонентов комплемента, бета-лизинов и других факторов местного иммунитета. Лизоцим — это универсальный природный антисептик, который защищает слизистые организма, разрушая клеточные стенки бактерий. По нашим данным, у пациентов с хроническим бактериальным простатитом, осложненным бесплодием, в спермоплазме наблюдается дефицит лизоцима. Вероятно, снижение уровня лизоцима — один из механизмов хронизации воспалительного процесса и увеличения вязкости семенной жидкости, что отражается на подвижности сперматозоидов. Все это подтверждает, что именно длительно персистирующая микробиота приводит к бесплодию.

Другой маркер мужского бесплодия — уровень цитокинов в семенной плазме. Цитокины — это белки, которые синтезируются иммунными клетками и координируют работу иммунной системы. Условно их можно разделить на две группы: одни запускают воспалительный процесс — естественную защитно-приспособительную реакцию здоровых тканей на повреждение, а другие подавляют воспаление и способствуют восстановлению поврежденных участков. Вследствие нарушения баланса между этими группами воспалительный процесс может стать хроническим.

У больных хроническим бактериальным простатитом уровень провоспалительных цитокинов в семенной жидкости повышен, а противовоспалительных, в частности интерлейкина 4, понижен. Следовательно, цитокины семенной плазмы могут участвовать в различных патологических процессах, связанных с мужским бесплодием, и нарушать функцию сперматозоидов. Изучая взаимодействие микроорганизмов с цитокинами, мы показали, что длительно персистирующие бактерии влияют на «расстановку сил», баланс провоспалительных и противовоспалительных факторов, а значит, способны вызывать сбои в иммунной системе. Значимость интерлейкина 4 для диагностики мужского бесплодия подтвердилась методами математической статистики. Наши результаты, опубликованные в рейтинговых журналах Asian Journal of Andrology, «Клиническая и лабораторная диагностика», «Урология», актуальны для лечения пациентов с хроническим простатитом, профилактики развития бесплодия и для разработки методов скрининговой диагностики нарушений репродуктивной функции мужчины.

О факторах, определяющих женское репродуктивное здоровье, и новых способах лечения инфекций, передающихся половым путем, рассказал зав. лабораторией по изучению механизмов формирования микробных биоценозов человека ИКВС Оренбургского ФИЦ УрО РАН доктор биологических наук Андрей Сгибнев:

— В рамках проекта, поддержанного грантом РНФ, мы выясняем, каким образом пероксид водорода, который продуцируют вагинальные лактобациллы, может участвовать в поддержании баланса нормальной и условно-патогенной микрофлоры во влагалище женщин детородного возраста. Казалось бы, это узкоспециальный вопрос, однако в ходе исследования мы пытаемся найти решение одной из фундаментальных проблем биологии и медицины, связанной с пониманием того, как нормальная микрофлора защищает своего хозяина от патогенных микроорганизмов.

Лактобациллы — наиболее распространенные бактерии во влагалище у большинства женщин репродуктивного возраста. Практически с момента их обнаружения в 1882 году считалось, что один из основных механизмов подавления роста и размножения патогенов лактобациллами заключается в закислении содержимого влагалища молочной кислотой, обладающей антимикробными и иммуномодулирующими свойствами. Значительно позже было установлено, что вагинальные лактобациллы могут продуцировать и другие биологически активные вещества — бактериоцины, сурфактанты, антимикробные пептиды, которые также играют важную роль в защите влагалища от патогенов. И только в 1990-е годы было обнаружено, что они способны продуцировать еще и пероксид водорода, а сам термин «пероксидпродуцирующие лактобациллы» стал синонимом защиты репродуктивного тракта женщин. Сегодня нам точно известно, что у женщин, во влагалище которых обнаруживаются пероксидпродуцирующие лактобациллы, значительно снижены риски бактериального вагиноза, инфекций, передаваемых половым путем, и неблагоприятных исходов беременности и родов по сравнению с теми, у кого таких лактобацилл нет. Однако утверждения о защитной роли именно пероксидпродуцирующих лактобацилл основаны исключительно на результатах эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что они встречаются у двух третей здоровых женщин, прямых же доказательств антимикробной роли пероксида водорода нет. Более того, существует альтернативное мнение, согласно которому широкий спектр антимикробной активности вагинальных лактобацилл определяется исключительно продукцией молочной кислоты, бактериоцинов и других веществ, но не пероксида водорода, и в пользу этого мнения приводится ряд аргументов. Собственно, многочисленные данные о высокой частоте встречаемости пероксидпродуцирущих лактобацилл во влагалище здоровых фертильных женщин и отсутствие прямых доказательств того, что их антимикробный эффект обусловлен именно продукцией пероксида водорода, и заставили наш коллектив заняться этим вопросом.

Еще ранее мы обнаружили, что лактобациллы, в том числе и пероксидпродуцирующие, могут усиливать эффект антимикробных веществ in vitro, однако и это не доказывало роли пероксида водорода в реализации прямого антимикробного действия лактобацилл. Оказалось, что эффективность лечения трихомониаза у женщин сильно зависит от количества лактобацилл во влагалище: чем их больше, тем больше вероятность излечения. Женщинам с дефицитом лактобацилл одновременно с антибиотиком назначали пробиотик, содержащий лактобациллы, и такой способ лечения дал хороший результат. Результаты этого исследования опубликованы в высокорейтинговых журналах и вошли в диссертацию сотрудника нашей лаборатории Юлии Черкасовой.

Не менее интересные результаты мы получили в рамках проекта, поддержанного РНФ: во-первых, подтвердили высокую распространенность пероксидпродуцирующих лактобацилл у здоровых фертильных женщин; во-вторых, впервые в мировой практике установили, что антимикробная активность пероксидпродуцирующих лактобацилл может меняться под влиянием вагинальной жидкости, и это зависит от активности двух ферментов-антиоксидантов. Если в вагинальной жидкости наблюдается высокая активность каталазы — фермента, который разлагает пероксид водорода на неопасные в биологическом смысле воду и кислород, то и антимикробная активность пероксидпродуцирующих лактобацилл сведена к нулю. При низком уровне каталазы она остается на высоком уровне. Второй фермент-антиоксидант, миелопероксидаза, действует совершенно по-другому: вагинальная жидкость с высокой активностью этого фермента значительно увеличивает антимикробную активность пероксидпродуцирующих лактобацилл. Это связано с тем, что миелопероксидаза может использовать пероксид водорода для создания гипохлорита (одна из активных форм кислорода), от которого у микроорганизмов практически нет защиты. Позже мы обнаружили, что у большинства здоровых женщин в вагинальной жидкости высокая активность миелопероксидазы и низкая — каталазы; у них крайне редко встречается бактериальный вагиноз или, например, кандидоз. И наоборот: те, у кого в вагинальной жидкости активность каталазы высока, а миелопероксидазы низка, существенно чаще сталкиваются с рецидивами бактериального вагиноза и кандидоза. Таким образом, теперь можно утверждать, что защита репродуктивного тракта женщины — результат взаимодействия ее организма и населяющих его лактобацилл. Это открывает широкие перспективы для создания новых технологий лечения и профилактики различных инфекций, что в свою очередь позволит более эффективно использовать вспомогательные репродуктивные технологии, такие, например, как ЭКО. Мы разработали уникальный способ лечения бактериального вагиноза, оформили заявку на изобретение и ждем результатов. Огромный вклад в эту работу внесли наши молодые сотрудники Дарья Крайникова, Юлия Мячина и Юлия Черкасова.

В сотрудничестве с коллегами из Оренбургского медицинского университета Викторией Олейник и доктором медицинских наук Еленой Кремлевой мы также выяснили, почему у женщин с нормальным количеством пероксидпродуцирующих лактобацилл легче и быстрее протекает инфекция, вызванная вирусом папилломы человека. Этот крайне опасный патоген скрывается внутри клеток, практически недоступен для факторов иммунитета и может стать причиной такого опасного заболевания, как рак шейки матки. У организма есть свои способы защиты от таких патогенов, например, апоптоз — запрограммированная гибель клетки, в результате которой погибает и внутриклеточный вирус. Но, к несчастью, вирус папилломы человека может блокировать апоптоз и, соответственно, длительно персистировать в пораженных клетках. Мы установили, что именно наличие во влагалище достаточного количества пероксидпродуцирующих лактобацилл стимулирует апоптоз у инфицированных вирусом папилломы человека клеток и соответственно эффективное уничтожение вирусных частиц, а значит, способствует быстрому выздоровлению и снижению рисков развития рака шейки матки. Эти наши данные могут объяснить описанный другими исследователями механизм противовирусного и противоопухолевого действия пробиотиков.

Результаты фундаментальных исследований, выполненных в нашей лаборатории, находят и практическое применение. Так, у нас разработан уникальный, не имеющий аналогов в мировой практике способ лечения рецидивирующих форм трихомониаза у женщин, защищенный патентом РФ. Он заключается в том, что вместе с препаратами с противотрихомонадной активностью местно применяется раствор, содержащий ионы двухвалентного железа. В этом исследовании также участвовали наши коллеги из Оренбургского медицинского университета. Одной из проблем было отсутствие препаратов, содержащих двухвалентное железо и разрешенных к применению у женщин. Именно с помощью наших коллег мы нашли такой препарат — это железосодержащая минеральная вода из скважины в городе Гае Оренбургской области, которая более десятка лет назад была разрешена к применению у женщин, проходящих санаторно-курортное лечение.