РАСШИФРОВАТЬ ПРИРОДНЫЙ КОД

Любая инфекционная болезнь начинается с дисбиоза, то есть с нарушения микробного баланса в организме. К этому выводу приходят и ученые-микробиологи, и практикующие врачи. О роли микробного фактора — микробиома — в состоянии здоровья человека и о механизмах сосуществования и взаимодействия микробных популяций между собой мы поговорили с главным научным с отрудником Института клеточного и внутриклеточного симбиоза Оренбургского НЦ УрО РАН академиком О.В. Бухариным и зав. лабораторией биомониторинга и молекулярно-генетических исследований ИКВС доктором медицинских наук Н.Б. Перуновой — авторами фундаментальной монографии «Микросимбиоценоз», вышедшей в Екатеринбурге в 2014 году. Предоставим слово Олегу Валерьевичу Бухарину.
— Микробиом, то есть микробное сообщество, проживающее на единой территории в организме хозяина (определение нобелевского лауреата Дж. Ледерберга), может содержать в 100 раз больше генов, чем геном Homo Sapiens. Он обеспечивает хозяина различными генетическими и метаболическими факторами, у того отсутствующими, поскольку в процессе эволюции организм человека передал часть функций своей нормальной микрофлоре. Ее представители помогают нам во многих делах: например, повышают полезное действие энергетических фракций, синтезируют витамины группы В, стимулируют иммунную защиту.
Ассоциативный симбиоз можно представить в качестве треугольника, вершина которого — макросимбионт, то есть хозяин, а два идущих от вершины ребра — доминантная нормальная микрофлора и ассоциативные микросимбионты. Представители нормальной микрофлоры, постоянно обитающие во всех органах и тканях хозяина, — это «дружественные» нам микробы, а ассоцианты могут быть как нейтральными, так и патогенными. Если связи «хозяин — нормальная микрофлора» и «хозяин — патогенные микроорганизмы» на сегодняшний день изучены достаточно хорошо, то нижнее ребро треугольника, то есть взаимодействие нормальной и условно патогенной флоры — микросимбиоценоз, исследовано гораздо хуже.
Между тем микроорганизмы активно «общаются» между собой, и отношения эти очень сложны и разнообразны: они могут быть антагонистическими, индифферентными и синергидными, то есть усиливающими взаимный эффект. Различные группы бактерий или грибковых микроорганизмов могут объединяться друг с другом против общего «врага». Но самое главное, что микробные взаимодействия — это своеобразный барометр, который определяет состояние организма хозяина. Если в этой системе поддерживается равновесие и нормальная микрофлора способна дать отпор патогенным ассоциантам, человек здоров. Соответственно, если баланс нарушается, приходит болезнь.
Оренбургские микробиологи представили новое понимание роли нормальной микрофлоры в распознавании «своих», то есть полезных или безопасных для организма микроорганизмов, и «чужих», потенциально патогенных. До недавнего времени считалось, что первая и главная линия обороны организма — это иммунная система, которая посредством рекогносцировочных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета отслеживает «своих» и «чужих». Специалисты ИКВС во главе с академиком О.В. Бухариным впервые показали, что микробные клетки тоже способны распознавать «свои» и «чужие» виды бактерий и грибов при формировании микросимбиоценоза. Более того, представители нормофлоры, выполняя функцию первичного распознавания патогенных микроорганизмов, даже опережают иммунные клетки хозяина.
— Наша нормальная микрофлора — это своего рода секьюрити, служба безопасности, — говорит Олег Валерьевич. — «Дружественные» нам микробы при появлении чужеродных агентов первыми сигналят иммунной системе — караул, опасность! Надо мобилизоваться.
И это неудивительно, ведь нормальная доминантная микрофлора настолько прижилась в организме хозяина, что «смотрит» на все с точки зрения защиты его интересов. Его враги — это и ее враги, потому что у них общий метаболизм, и если погибнет хозяин, то исчезнет и она. Постоянно живущие в нашем организме лактобациллы, бифидобактерии, кишечная палочка по сути составляют часть нашей иммунной системы. Как уже говорилось, распознавание новичков основано на едином универсальном принципе, смысл которого определить: «свои» они или «чужие». Как же происходит распознавание? Пока генетические и биохимические основы различения «своих» и «чужих» у бактерий изучены мало.
— Все разведки мира засекречивают свои коды, — продолжает ряд образных сравнений академик Бухарин. — Так же поступают и бактерии, а наша задача — попытаться их расшифровать. В отличие от секретных ведомств мы своих методов не скрываем. Исследуя межмикробные взаимодействия, опираемся на базовые функции всех живых существ — размножение и адаптацию — и смотрим, как они реализуются «своими» и «чужими» для макроорганизма. Среди критериев успешной адаптации — антилизоцимный признак («умение» микроба блокировать лизоцим, один из наиболее распространенных субстратов хозяина) и способность к пленкообразованию (биопленка — это «город микробов», ведь жить сообща легче, чем в одиночку). Важную роль во взаимодействии микросимбионтов играют метаболиты (промежуточные продукты обмена веществ), которые они выделяют в окружающую среду и которые оказывают регуляторное действие на размножение и адаптацию разных микробных популяций. Эти соединения могут стимулировать рост собственного штамма и подавлять развитие других штаммов. Выделяя определенный метаболит, микроорганизм как бы «предъявляет паспорт», чтобы окружающие могли определить, «кто есть кто». А вообще биокоммуникация происходит по различных каналам: это и клеточные взаимодействия (адгезия, коагрегация, рецепторное распознавание), генетический обмен, выработка сигнальных молекул.
На основе многочисленных экспериментов доктор биологических наук Наталья Перунова построила алгоритм межмикробного взаимодействия и математическую модель дифференцировки штаммов микроорганизмов в паре «доминант — ассоциант», выделенных из микросимбиоценоза кишечника человека. Оказалось, что диагностику «свой — чужой» нормальная микрофлора способна проводить как на межвидовом, так и на внутривидовом уровне, то есть дифференцировать бактерии одного штамма — со знаком «плюс» и со знаком «минус». Примером внутривидового распознавания может служить влияние бифидобактерий на разные виды кишечной палочки — патогенную и непатогенную. «Вражеский» штамм вызывает усиление антагонизма бифидобактерий, в результате чего происходит его подавление. А непатогенные штаммы, воздействуя определенным образом на бифидобактерии, способствуют стимуляции собственного роста. Это еще раз свидетельствует о том, что в отношениях доминантной и ассоциативной микрофлоры существуют обратные связи.
Другой любопытный момент: в межмикробной «борьбе» представители нормальной микрофлоры поддерживают «своих», то есть непатогенные штаммы, а «чужие» объединяются с имеющимися в организме хозяина патогенами. Ведь любой микроб способен распознавать «своих и чужих», в том числе ассоцианты-патогены, которые реализуют эту способность не в пользу хозяина. Так, патогенный штамм кишечной палочки усиливает негативное действие грибов, а в качестве их антагониста выступает нормальная микрофлора — бифидобактерии, лактобациллы, непатогенная кишечная палочка. Условно патогенный микроб клебсиелла, попадая в организм, объединяется с его ассоциантами-патогенами, и если нормальная микрофлора хозяина недостаточно сильна, то совместная атака «чужаков» может иметь печальные последствия. И здесь мы плавно переходим к прикладному аспекту фундаментальных исследований специалистов Института клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН.
Уже около ста лет ученые в сотрудничестве с фармакологами создают различные препараты для лечения дисбактериозов — пробиотики. Но до последнего времени по-настоящему эффективного лекарства нет, потому что все они содержат только один микробный штамм, который в одном организме способен прижиться, а другим будет отторгнут или просто пройдет транзитом, поскольку микрофлора каждого человека так же индивидуальна, как и отпечатки пальцев. Сегодня весь мир переходит к созданию синбиотиков — композиций полезных бактерий, которые будут хорошо адаптироваться в организме хозяина и стоять на страже его здоровья, пресекая посягательства патогенных штаммов. Такие комплексы можно подбирать с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Интерес к разработкам оренбургских микробиологов уже проявили производственники, в частности специалисты пермского филиала ФГУП «НПО Микроген» Минздрава России. Так что, возможно, в обозримом будущем появится отечественный бактериальный препарат нового поколения.

Е. ПОНИЗОВКИНА
На фотографии (слева направо): доктор медицинских наук, профессор И.Н. Чайникова, кандидат медицинских наук С.В. Андрющенко, доктор медицинских наук Н.Б. Перунова и академик О.В. Бухарин