ПРЕОДОЛЕТЬ ИММУНОДЕФИЦИТ

— Приведу цифры. О ВИЧ-инфекции известно уже более 40 лет. За это время болезнь распространилась на все страны мира, вирус иммунодефицита заразил более 85 миллионов человек, ежегодно выявляют до 1,5 миллионов новых случаев. По данным ЮНЭЙДС (Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИД) в 2022 году позитивный ВИЧ-статус имели 39 миллионов человек, из них 1,5 миллиона — дети в возрасте до 14 лет. Свыше 40 миллионов уже умерли от болезней, сопутствующих СПИД.

Россия входит в пятерку стран с самой высокой скоростью распространения ВИЧ и занимает первое место в Европе, а Пермский край в минувшем году занял второе место по заболеваемости среди регионов России. Согласно официальной статистике ВИЧ заражены 0,8 % граждан нашей страны, среди лиц в возрасте от 15 до 49 лет инфицированы 1,4 %. Впрочем, реальные цифры могут быть вдвое выше. В 2022 году уровень заболеваемости вирусом иммунодефицита в РФ превысил показатели предыдущих двух лет.

ВИЧ поражает иммунную систему, вызывая значительное снижение численности CD4+ Т-лимфоцитов. В норме задача этих иммунных клеток — управлять защитой организма от болезней. Без CD4+ Т-лимфоцитов человек быстро погибает от распространенных вирусных, бактериальных, грибковых инфекций или от неконтролируемого развития опухолей.

На сегодняшний день единственный способ контроля ВИЧ-инфекции — антиретровирусная терапия. Ежедневный прием комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение вируса, значительно снижает его количество в крови и способствует восстановлению иммунитета, в первую очередь, числа CD4+ Т-лимфоцитов. Пациент с минимальным количеством вируса и числом CD4+ Т-лимфоцитов более 500 в микролитре крови может не опасаться ни за свое здоровье, ни за здоровье своих близких. Однако у части ВИЧ-инфицированных лиц, несмотря на регулярный прием препаратов и выраженное снижение вирусной нагрузки, иммунитет не восстанавливается. Механизмы развития этого явления, названного «иммунологическим неответом», остаются малопонятными, а попытки его коррекции пока безуспешны.

— Более десяти лет назад врач-иммунолог Пермского краевого центра по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Надежда Геннадьевна Шмагель стала замечать, что у части ее пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимающих терапию, восстановление иммунной системы нарушено. Несмотря на подавление вирусной нагрузки, число CD4+ Т-лимфоцитов в крови больных оставалось низким: менее 350 клеток в микролитре. Из-за дефицита иммунных клеток у пациентов увеличивался риск инфекционных и неинфекционных заболеваний, возрастала вероятность развития СПИД и смерти. Для привлечения внимания коллег к этой проблеме доктор Н.Г. Шмагель в 2011 году опубликовала статью в журнале «Инфекционные болезни». Это была первая в России научная публикация, посвященная проблеме «иммунологических неответчиков».

Исследованием феномена занялись сотрудники лаборатории экологической иммунологии Института экологии и генетики микроорганизмов Пермского ФИЦ УрО РАН во главе с доктором медицинских наук Константином Владимировичем Шмагелем. Оказалось, что нарушение восстановления иммунитета у части ВИЧ-инфицированных отмечено во всех странах с продвинутой медициной. Так, в США «иммунологический неответ» развивается у 10–30 % пациентов, получающих антиретровирусную терапию. В Перми на тот момент доля «иммунологических неответчиков» составила 11,3 % от числа ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих лечение. Поскольку причина этого явления, как уже говорилось, была неизвестна, непонятно было, как ему противостоять.

За 10 лет работы сотрудники лаборатории установили многие механизмы формирования «иммунологического неответа», определили факторы риска его появления. Например, выяснилось, что наибольшему риску подвержены потребители инъекционных наркотиков, в среде которых широко распространен вирус гепатита С. Развитие гепатита С сопряжено с повреждением печени и нарушением ее барьерной функции, из-за чего из кишечника в организм непрерывно поступают бактерии и продукты их жизнедеятельности. Иммунная система, вынужденная отвечать на постоянную угрозу, быстро истощается и теряет восстановительный потенциал. К повреждению иммунной системы и снижению ее регенераторной способности приводит продолжительное бесконтрольное течение ВИЧ-инфекции (без назначения антиретровирусной терапии). Ученые обнаружили также фармацевтические препараты, препятствующие восстановлению иммунитета. Смена этих препаратов на менее токсичные помогла многим ВИЧ-инфицированным больным преодолеть «иммунологический неответ» и достигнуть нормальных показателей количества CD4+ Т-лимфоцитов. Сегодня «иммунологическими неответчиками» активно занимаются врачи Екатеринбурга и Казани, эта тема широко обсуждается на научных конференциях, посвященных ВИЧ-инфекции.

— Наша лаборатория была создана в 2021 году в рамках национального проекта «Наука и университеты». Мы занялись разработкой гипотезы о влиянии клеточного метаболизма на восстановление CD4+ Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных.

Обмен веществ (метаболизм) обеспечивает функционирование не только организма в целом, но и отдельных его систем, в частности, иммунной. Так, защита от различных инфекций осуществляется за счет энергии, субстратов и сигнальных молекул, формируемых исключительно в процессе клеточного метаболизма.

Сегодня исследования роли клеточного метаболизма в развитии разнообразных болезней как никогда актуальны. Изменения в работе метаболических программ иммунных клеток могут вызывать аутоиммунные заболевания — диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или способствовать образованию первичных и вторичных опухолей. Пристальный интерес научного сообщества вызывают особенности клеточного метаболизма при ВИЧ-инфекции, так как вирус способен ловко уходить из-под надзора иммунной системы. При «иммунологическом неответе» на антиретровирусную терапию лекарственные препараты успешно снижают количество ВИЧ в организме зараженных, но это не сопровождается ожидаемым приростом числа CD4+ Т-лимфоцитов, без которых невозможен слаженный иммунный ответ. В результате у «иммунологических неответчиков» повышается риск развития сердечно-сосудистых нарушений, болезней печени и почек, злокачественных новообразований, оппортунистических инфекций, СПИД и смерти.

В ходе исследований обмена веществ в иммунных клетках ВИЧ-инфицированных нам впервые удалось выявить возможный механизм нарушения восстановления CD4+ Т-лимфоцитов. Оказалось, что в CD4+ Т-лимфоцитах «иммунологических неответчиков» изменяются основные метаболические пути: гликолиз и окислительное фосфорилирование, что сопровождается появлением аномалий в структуре митохондрий. Более того, в CD4+ Т-лимфоцитах обнаруживаются нарушения химического состава, а именно, дефицит ключевых белков, липидов и углеводов. Эти дефекты сопряжены с гибелью клеток в процессе деления, что препятствует увеличению количества CD4+ Т-лимфоцитов, и без того малочисленных у ВИЧ-инфицированных больных.

Однако, как говорится, есть и хорошая новость: согласно предварительным данным, выявленные метаболические изменения могут быть обратимыми. Поскольку между метаболизмом и функцией CD4+ Т-лимфоцитов есть тесная связь, то, воздействуя на обменные процессы, можно стимулировать восстановление иммунной системы ВИЧ-инфицированных.

Благодаря развитию этого вектора исследований возможно появление новых лекарственных препаратов, регулирующих иммунитет не только при ВИЧ-инфекции, но и при других состояниях. Например, усиление иммунного ответа поможет в борьбе с опухолями, а его ослабление будет способствовать купированию симптомов аутоиммунных заболеваний.