ПРЕОДОЛЕВАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Болезнь Альцгеймера — одна из самых распространенных форм деменции. Это нейродегенеративное заболевание главным образом обнаруживается у людей старше 65 лет. На ранних стадиях оно характеризуется расстройством кратковременной памяти, на поздних — долговременной, а также нарушениями речи, утратой других когнитивных функций и дезориентацией в пространстве. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году число людей с той или иной формой деменции вырастет с нынешних 55 млн до 139 млн человек. В развитых странах это заболевание считается одним из самых социально и экономически обременительных.

Существует несколько гипотез о причинах возникновения у человека болезни Альцгеймера, одна из них — холинергическая. Она предполагает, что недуг вызван сниженным синтезом нейромедиатора ацетилхолина, играющим важную роль в передаче нервных импульсов в коре головного мозга. Такая убыль ацетилхолина, как правило, возникает в результате разрушающего действия фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Подавить ее активность могут специальные вещества — ингибиторы АХЭ, к числу которых, в частности, относится такрин.

Это вещество, синтезированное в 1940 году первоначально как антисептик, в 1980-е годы стало изучаться как возможный препарат для лечения «альцгеймеровских» пациентов. В 1993 году такрин был одобрен надзорными органами для применения в США, однако 20 лет спустя разрешение было отозвано в связи с гепатотоксичностью: препарат мог с достаточно высокой частотностью провоцировать поражение клеток печени. Уральские и индийские ученые решили создать безопасные аналоги такрина.

— Токсичность связана со строением вещества, — объясняет один из авторов исследования, ведущий научный сотрудник ИОС, профессор РАН, доктор химических наук Григорий Зырянов. — Такое соединение в организме взаимодействует с определенными рецепторами или группой рецепторов и таким образом вызывает отклик, а точнее, симптомы, которые ассоциируются с отравлением. Однако структуру соединения можно немного модифицировать, чтобы оно перестало взаимодействовать с этими рецепторами. В нашем случае с помощью углеродного «мостика» с кислородом — молекул угарного газа — мы «прицепили» к исходному веществу еще один дополнительный фрагмент. В результате все соединение не работает с теми рецепторами, которые связаны с токсичностью, но продолжает взаимодействовать с ацетилхолиновыми рецепторами. Соответственно, сохраняется эффективность против болезни Альцгеймера и вместе с тем нивелируется токсичность.

В результате полученные вещества оказались в два-пять раз менее опасны для печени, чем исходный препарат. Данные о степени их токсичности получены в ходе экспериментов in silico, т.е. в рамках компьютерного моделирования, когда соединения испытываются на виртуальных органах или системах организма. Еще одним преимуществом новых аналогов такрина стала простота их синтеза.

— Формально процесс представляет собой одностадийную реакцию, хотя по факту все же является мультикомпонентным, — рассказывает Зырянов. — Как я уже сказал, мы вводим в такрин молекулы угарного газа и еще один дополнительный фрагмент, и все за одну стадию. Для индустриальных процессов понижение стадийности — очень большое преимущество, сокращается длительность операций, требуется меньше реакторов и т.д.

Высокая социальная значимость и загадочность болезни Альцгеймера делает ее предметом особого внимания ученых во всем мире. По данным американской аналитической компании Clarivate, сегодня насчитывается около 750 препаратов от этого заболевания, находящихся на разных стадиях разработки, а команда проекта AlzPipeline утверждает, что 147 лекарственных средств уже дошли до этапа клинических испытаний. Существует даже несколько препаратов, которые были одобрены к применению. Впрочем, ряд специалистов не разделяют общий оптимизм и даже заявляют, что 99 % веществ по-прежнему малоэффективны в лечении болезни Альцгеймера.

— Такой пессимизм понятен, потому что до настоящего момента неизвестна основная версия возникновения заболевания, — говорит Зырянов. — На эту тему сломано немало копий, существует как минимум четыре гипотезы, и каждая имеет право на существование, у всех версий есть свои «за» и «против». Но если этой проблемой не заниматься, то и сдвинуться с мертвой точки не получится.

По мнению Зырянова, терапия болезни Альцгеймера в принципе должна быть комплексной, потому что клиническая картина у заболевания одна, но, вероятнее всего, спровоцированная разными факторами. Перспективным решением могли бы стать так называемые тандемные препараты: они, например, смогут одновременно действовать на ацетилхолиновые рецепторы и выступать в качестве блокатора тау-белков, отклонения в структуре которых также называются среди причин болезни Альцгеймера. Пока же появлению таких решений мешает разобщенность и узкая специализация работающих над этой проблемой научных коллективов, что, как надеется Зырянов, удастся преодолеть в ближайшем будущем.