ПЕРЕСТАНОВКА СЛАГАЕМЫХ

Ученые Института органического синтеза УрО РАН уже более 20 лет занимаются исследованием целого класса гетероциклических соединений — азолоазинов. На их основе разработан высокоэффективный противовирусный препарат «триазавирин», проходящий сейчас последнюю стадию клинических испытаний. Но химики-органики не останавливаются на достигнутом — дальнейшее изучение азолоазинов и разработка на их основе новых лекарственных средств продолжаются силами молодых ученых. Научный сотрудник института Светлана Толщина разрабатывает методы модификации азолотетразинов, уже показавших свою противотуберкулезную и противоопухолевую активность. Недавно на эти цели был получен грант президента РФ. Вот что рассказала Светлана о себе и о своей работе нашему корреспонденту.
— Мое исследование связано с разработкой методов синтеза производных тетразина, главным образом, азолотетразинов. Эти соединения содержат в гетероциклическом каркасе большое количество атомов азота, обладают сильными электроноакцепторными свойствами и высокой реакционной способностью. Они представляют собой ярко окрашенные кристаллические вещества, цвет которых в зависимости от заместителей может быть красным, оранжевым, фиолетовым или почти черным, а также желтым в случае азолотетразинов. Некоторые производные обладают фотолюминесценцией как в растворах, так и в кристаллах. Азолотетразины, как, впрочем, и другие азолоазины, представляют интерес как биологически активные соединения. Это неудивительно, поскольку сама природа создала и широко распространила азолоазиновые системы в своих объектах. Производные самого известного азолоазина пурина играют важную роль в химии природных соединений, в частности входят в состав нуклеотидов, кодирующих генетическую информацию в ДНК. Наши объекты, азолотетразины, по геометрии очень похожи на пурин, но отличаются большим содержанием атомов азота. Эта структурная особенность позволяет молекулам более прочно связываться с биомишенями — системами патогенного объекта, блокирование которых приводит к нарушению его жизненного цикла. У некоторых синтезированных нами соединений выявлена способность ингибировать фермент протеинкиназу микробактерий туберкулеза, что приводит к прекращению их роста. Кроме того, обнаружена противоопухолевая активность ряда азолотетразинов, которая может быть связана с так называемым алкилирующим действием, или способностью образовывать прочные валентные связи с нуклеофильными группами в составе молекул ДНК опухолевой клетки.Итак, биологическая активность азолотетразинов обнаружена и доказана. Зачем же тогда проводить модификацию этих соединений? Предполагается, что это позволит моделировать не только активность, но и ряд других важных свойств. В частности, выполняемый нами проект направлен на снижение высокой токсичности соединений, которая, скорее всего, вызвана их общей химической активностью. Как уже говорилось, азолотетразины очень чувствительны к нуклеофильным группам, которых много в организме человека. И надо провести модификацию таким образом, чтобы взаимодействие проходило только с патогенными объектами. Модификация также поможет увеличить биодоступность наших веществ, повысив их растворимость в водных средах.
Некоторые азолотетразины уже широко применяются в медицине, в частности, темозоломид, используемый в химиотерапии раковых заболеваний. Но тетразиновый цикл в нем содержит атомы азота в другой последовательности, нежели в наших соединениях. Поэтому вещество обладает совершенно другими физико-химическими свойствами и, как следствие, другим биологическим действием. Кроме общей токсичности, характерной для всех противоопухолевых средств, темозоломиду присущ и ряд других недостатков: низкая растворимость и трудоемкая схема синтеза, приводящая к высокой рыночной стоимости препарата. Вдобавок это нестабильное соединение, которое распадается в организме до очень активного метилирующего агента — катиона метилдиазония. Наши соединения более стабильны, и на биомишень, скорее всего, действует сама молекула исходного вещества, а не продукт ее распада. И в данном случае модификация азолотетразиновового каркаса, конечно же, способна повлиять на селективность действия соединений, так как при введении новых структурных фрагментов будет меняться адресность доставки молекул, их способность проникать через клеточные мембраны, способность взаимодействовать с активными центрами ферментов и другие свойства. Что касается доставки лекарственных средств в нанокапсулах, то это, безусловно, перспективное направление исследований в фармакологии и замечательный способ снижения токсичности и повышения селективности действия препаратов. Но это требует значительных затрат времени, финансирования, новых контактов с биологами и медиками, поэтому проводить исследования в области нанодоставки целесообразно при наличии уже имеющегося препарата, а не просто активного вещества. К сожалению, реальность такова, что среди тысяч веществ, отданных на биоскрининг, выраженную активность в сочетании с допустимой токсичностью проявляют лишь единицы, и потом путь от активного вещества до препарата занимает не один год, а то и десяток лет.
Но исследование и потенциальное применение производных тетразина связано не только с их биологической активностью, но и с присущими им уникальными физико-химическими свойствами: высокой акцепторностью, электрохимической активностью, способностью к электронному и зарядовому переносу, с большим числом координирующих центров, а также с люминесцентными свойствами. Все эти особенности тетразинов создают перспективу для создания на их основе новых материалов для техники и электроники. В нашей лаборатории довольно активно развивается это направление исследований. В частности, тетразиновый блок может быть использован как акцептор в красителях для солнечных батарей. Также производные тетразина могут примеияться в медицине для создания диагностических материалов — сенсоров.
Редкий ученый-химик занимается тетразинами, хотя многие признают перспективность этих соединений. «Непопулярность» связана с особенностями структуры: благодаря богатству атомами азота молекула приобретает необычные химические свойства, и многие превращения проходят неклассическим образом, не так, как прописано в учебниках. К этому нужно быть готовым. Помимо нас в России есть еще одна исследовательская группа, занимающаяся химией тетразинов. Но они делают акцент не на биологической активности или электронных свойствах, а создают на основе тетразинов высокоэнергетические вещества. Также существуют отдельные исследовательские группы за рубежом. К примеру, в Китае недавно обнаружили и запатентовали противоопухолевую активность триазолотетразинов. Примечательно, что за основу своих исследований они брали нашу статью, опубликованную в «Журнале органической химии».
Под моим руководством грант получен впервые. Честно говоря, не было стопроцентной уверенности, что проект поддержат. В любом случае я и моя коллега-соисполнитель аспирантка Анна Коротина работали бы над этой темой, просто сейчас мы будем делать это с большим удовольствием. Безусловно, хотелось бы на полученные средства приобрести какое-то оборудование. Нам, например, нужен автоматизированный прибор для определения температуры плавления, погружной охладитель для низкотемпературных синтезов, поляриметр для определения угла вращения оптически активных веществ. Но для покупки оборудования средств не хватает, поэтому оставшиеся деньги за вычетом зарплатной части мы потратим на химические реактивы, которые тоже нужны и стоят недешево. Всем известно, что любая работа по гранту оценивается по опубликованным результатам и участию в конференциях. Мы планируем выступить с докладом на Уральском научном форуме, который в этом году посвящен современным проблемам органической химии. Если финансирование продолжиться, то на следующий год будем искать возможность участия в других крупных научных мероприятиях, в том числе и за рубежом. Что касается публикаций, то могу точно сказать, что их будет как минимум три. Конечно, в первую очередь мы ориентируемся на иностранные журналы, так как там выше импакт-фактор и больше аудитория, но и отечественные издания мы не сбрасываем со счетов.
Будущую специальность я выбрала еще в девятом классе. К поступлению готовилась целенаправленно, хотя родители были против. Они видели меня программистом, экономистом или бухгалтером, но только не химиком. Наверное, я, как и многие другие в том возрасте, была максималисткой: хотелось сделать что-то нужное и важное для страны, поднять промышленность или продвинуть науку. Теперь я понимаю, что это не так-то просто. Но о своем выборе я не пожалела. Во-первых, было очень интересно учиться в университете, а теперь интересно работать, и, во-вторых, мне нравится моя техническая специальность, которая позволяет создавать что-то материальное. За органической химией, по моему мнению, будущее. Это очень перспективное направление — сейчас все материалы постепенно переходят на органику. А вот мое появление в Институте органического синтеза УрО РАН произошло, как мне кажется, совершенно случайно. Когда на третьем курсе мы выбирали, где выполнять курсовую работу, к нам из института пришли руководители лабораторий, в том числе Геннадий Леонидович Русинов. Мне понравилось то, о чем он рассказывал. Я загорелась, и мне захотелось непременно заниматься биологически активными гетероциклическими соединениями. Поступление в аспирантуру и защита диссертации по азолотетразинам стали стартом моей научной карьеры в институте. Я считаю везением, что оказалась в замечательном коллективе нашей лаборатории и мне в руки попал именно этот гетероцикл. Работать с ним действительно интересно. Чувствуешь себя причастным к чему-то уникальному, поскольку в мире мало исследовательских коллективов, которые работают с этим объектом.
С наукой в России немножко сложнее, чем на Западе. Когда я сюда пришла в 2000-е годы, еще довольно сильно ощущались последствия предшествующего десятилетия. Отголоски того времени чувствуются и сейчас. Между тем сегодня без дорогих современных приборов, а также без активного сотрудничества со специалистами из других областей знаний, в частности, с физиками и биологами, невозможно проводить качественные исследования и публиковаться в престижных зарубежных изданиях. Целевое финансирование научных исследований, направленное на решение этих проблем, пока не наблюдается в должном объеме. Впрочем, сейчас есть некоторые возможности для самоопределения: мы можем сами ставить себе задачи, искать партнеров, получать гранты и приобретать на эти деньги то, что нужно. Нельзя сказать, что движения вперед совсем нет. То, чего мы достигли, выйдя по многим параметрам на мировой уровень, сделано в последние годы силами самого института. В частности, наша рабочая комната оборудована уже достаточно неплохо, но, опять же, это единичные случаи. Остается надеяться, что развитие будет идти и дальше. Надо быть оптимистом.

Подготовил П. КИЕВ
Рисунок: Молекулярный докинг производных имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина с моделью структуры протеинкиназы PknB M. tuberculosis